KTERÉ OPERACE PŘINÁŠÍ VÍCE RIZIK NEŽ UŽITKU A MĚLY BY SE PŘESTAT PROVÁDĚT?

Čím dál častěji se ukazuje, že ne všechny operace fungují, tak jak si představujeme. Každá operace však s sebou nese určitá rizika, která je potřeba zohlednit. Dalo by se říct, že u některých operací je jejich prospěšnost dokázána zhruba stejně jako u středověkého pouštění žilou, a i přes to se stále provádějí. Na vině může být neznalost, nebo zkostnatělost zdravotnického systému.  Měli bychom se proto snažit na tyto nefungující operace poukazovat a diskutovat o nich. Podíváme se nyní na operace, u kterých bylo dokázáno, že nejsou prospěšnější než konzervativní léčba nebo dokonce než tzv. falešné (placebo) operace. Tento seznam není sestaven na domněnkách nebo kazuistických popisech, ale na základě obsáhlých studií a meta-analýz, které tak mohou sloužit jako klíčový argument v diskuzi o převažování benefitu nebo rizika u jednotlivých operací.

Artroskopie kolenního kloubu při artróze

Artroskopie kolenního kloubu z důvodu degenerativních změn je jedna z nejčastějších operací v ortopedii a v medicíně vůbec. Oblíbenost této operace neklesá, a to i přes to, že její účinnost byla vyvrácena např. studií publikovanou již v roce 2002 v nejprestižnějším lékařském časopise New England Journal of Medicine (NEJM). (1)

V této studii bylo celkem 180 pacientů s artrózou a bolestmi kolenního kloubu náhodně rozděleno do 3 skupin. V první skupině pacienti podstoupili artroskopickou operaci s odstraněním volných tělísek (débridement), očištěním kloubní chrupavky (chondroplastika) a odstraněním natržených části menisků. U druhé skupiny pacientů byl proveden výplach kloubu (laváž) a u poslední (placebo) skupiny byla operace pouze simulována, analgezie a naříznutí (incize) však byly provedeny.

Všichni pacienti měli shodné jizvy a nevěděli, do které skupiny byli zařazeni. Ani doktoři, kteří prováděli dlouhodobé následné sledování pacientů, nevěděli, kdo byl, do jaké skupiny zařazen, aby se předešlo předpojatosti (tzv. dvojité zaslepení studie). Sledování probíhalo dva roky, během kterých nebyl zjištěn žádný rozdíl mezi sledovanými skupinami. Jak lze předpokládat, u většiny pacientů došlo po zákroku ke zlepšení, to však bylo způsobené pouze placebo efektem.

Ke stejnému výsledku došla i studie z roku 2008, která zjistila, že operace nepřináší žádný benefit ke standartní fyzioterapeutické péči o pacienty s artrózou kolene. (2) Také přehledový článek z prestižní databáze Cochrane, který zkoumal souborně vyšlé studie na dané téma, potvrdil nefunkčnost této operace se „zlatou“ úrovní evidence. (3)

Artroskopie kolenního kloubu při poškození menisku

Po zveřejnění předchozích studií přišla vlna kritiky z řad odborné veřejnosti, která byla hlavně mířená na to, že studie nebyly zaměřeny speciálně na pacienty s poškozenými menisky. V roce 2013 tak vyšla další velmi kvalitní placebem-kontrolovaná studie, která byla zaměřena na pacienty se symptomy léze menisku, potvrzené na magnetické rezonanci, bez přítomnosti výrazné artrózy. (4)

Kvalitu této studie dokládá například i to, že zaslepení k rozdělení do skupin byli nejen pacienti a lékaři, ale i statistici následně zpracovávající naměřená data. Výsledek této studie opět potvrdil zlepšení po operaci u většiny pacientů. Nicméně v žádném ze zkoumaných parametrů nebyl patrný rozdíl mezi skupinou pacientů, kteří podstoupili skutečné artroskopickou operací menisků a těmi, kteří podstoupili pouze falešnou (simulovanou) operaci. Je potřeba zdůraznit, že do studie nebyli zahrnutí pacienty s akutní lézí menisků, pacienti se „zablokovanými“ koleny a také nezkoumala léze laterálního menisku, pouze mediálního.

Závěry těchto studií podporuje i fakt, že léze menisků se vyskytují i u asymptomatické populace (5) a jejich výskyt nekoreluje s bolestí či funkčním stavem kolene (6).

Vertebroplastika při osteoporotických frakturách obratlů

Vertebroplastika může sloužit jako ukázkový příklad operace, jež zpočátku dosahovala ve vědeckých studiích značných úspěchů, ale s rostoucí kvalitou studií se efektivita operace snižovala, tak jak to lze spatřovat i u ostatních operací. Z observačních studií přes nezaslepené studie až k placebem kontrolovaným, náhodně rozděleným a dvojitě zaslepeným studím se postupně terapeutický efekt zcela vytratil. (7) Respektive předpokládaný efekt se přiblížil tomu skutečnému. Počáteční nadšení a předpojatost doktorů, vědců, vydavatelů časopisů a médií tak nejspíše ovlivnila původní výsledky. Jev, kdy nové vědecké objevy postupně slábnou není ničím novým, nese pojmenování „decline effect“ a lze jej spatřovat od evoluční biologie až po sociální psychologii. (8)

Domnělá účinnost operace tak z původních 90% naměřených v roce 1998 (9) klesala přes 24% (10) až ke srovnatelné účinnosti s placebo procedurou, naměřenou nejnovějšími studiemi. Opět studie, které vyvrátili účinnost této operace pocházejí z prestižního časopisu NEJM (11,12) a přehledové databáze Cochrane (13), což vypovídá o jejich značné kvalitě.

Operace bederní páteře pro degenerativní změny

Existuje několik typů operací, které se provádějí při degenerativních změnách v bederní páteři – laminektomie, fúze obratlů, intradiskální elektroterapie (IDET) a artroplastika ploténky. Zmíněné přístupy jsou zavedené a běžně se provádějí, i když jejich účinnost nebyla nikdy plně prokázána. (14)

Pojďme se nyní podívat blíže na spinální fúzi. V rámci této operace se nejprve obrousí povrch sousedních obratlů a prostor mezi nimi se vyplní kostním štěpem, čímž se iniciuje srůstání obratlů v jeden kostní blok. Tento kostní blok se někdy ještě zajistí kovovými implantáty. Operace byla původně používaná při léčbě těžkých skolióz, spinální tuberkulózy a fraktuře obratlů, ačkoliv dnes tvoří 75 % indikací degenerativní změny páteře.

Tato operace je velmi nákladná (běžná cena v USA je 34 000 USD), často vede ke komplikacím, často vyžaduje reoperaci, je spojena s vyšším rizikem úmrtí a často nejsou ve výsledku obratle k sobě pevně spojeny (15–17). I když to, jestli jsou nebo nejsou obratle pevně spojeny, není podstatné, protože tento jev neovlivňuje úspěšnost operace. (18)

Je tak velmi pravděpodobné, že i tato operace se veze na vlně placebo efektu, nicméně operace páteře není jako prášek z cukru. Je to daleko sofistikovanější a účinnější placebo, které s sebou ale přináší řadu závažných rizik.  Povinností doktorů a akademické obce je nejprve dokázat jejich účinnost, než budou běžně doporučovány.

Operace ramene pro impingement syndrom a při natržení rotátorové manžety

Při zvednutí ruky nad hlavu dojde k opření hlavice pažní kosti o výběžek lopatky (akromion), když tento stav vyvolává bolest nazývá se impingement syndrom ramenního kloubu. V prostoru mezi akromionem a hlavou pažní kosti probíhá i úponová šlacha m. supraspinatus, která může být dlouhodobým drážděním poškozena, případně může dojít i k natržení ostatních svalů obalujících hlavici pažní kosti (tzv. svaly rotátorové manžety). Operační řešení nejčastěji spočívá v uvolnění prostoru mezi akromionem a hlavicí (dekomprese), úpravou tvaru akromionu (akromioplastika) a případného sešití natržených svalů rotátorové manžety.

Na základě souhrnného zpracování dat v přehledovém článku z databáze Cochrane, existuje „stříbrná“ úroveň evidence, že akromioplastika nepřináší žádný benefit oproti konzervativní pohybové léčbě. (19) Tento závěr potvrzuje i studie z roku 2017 publikovaná v časopise Lancet. (20) Ani operační léčba natržených svalů rotátorové manžety se neprokázala být úspěšnější než pohybová léčba. (21) Podobně jako u výše zmiňovaných menisků, je i nález natržených svalů rotátorové manžety běžný u asymptomatické populace a jeho četnost se zvyšuje s věkem. (22)

Operace tenisového lokte

Při přetížení společného začátku extenzorů na zevní straně lokte dochází k bolestivému stavu, který se označuje jako tenisový loket. Operační řešení obvykle spočívá v odstranění makroskopicky degenerované porce m. extensor carpi radialis brevis a jeho uvolnění od okolních tkání. Studie z roku 2017, která srovnávala tento typ operace s falešnou operací (při té došlo opět jen k naříznutí pokožky), nezjistila žádný rozdíl v žádném ze sledovaných parametrech. (23)

Závěr přehledového článku z databáze Cochrane však zní, že na základě nízkého počtu studií nelze zatím efektivitu této operace vyvrátit ani potvrdit. (24)

Apendektomie při apendicitidě

Apendektomie je opět jedna z nejčastějších operací. Provádí se při tzv. apendicitidě neboli zánětu červovitého výběžku slepého střeva (appendix vermiformis). Dříve se tento výběžek považoval za rudimentární, nepotřebný. Aktuální poznatky však ukazují na jeho zásadní funkci pro střevní mikroflóru – lidé bez apendixu mají např. 4x větší riziko vzniku pseudomembranózní kolitidy. (25) Ukazuje se také, že apendicitida je nadměrně diagnostikované onemocnění, které se může upravit i spontánně. (26)

V posledních letech proběhly studie, které porovnávaly účinnost chirurgické léčby apendicitidy s léčbou pomocí antibiotik. I přes to, že se neprokázala vyšší účinnost antibiotik, lze u nekomplikovaných apendicitid přistoupit na strategii „antibiotika prvně“ (27), při které není vyšší riziko perforace nebo komplikací, i když část takto léčených pacientů k operaci nakonec stejně dospěje. Na druhé straně pacienti léčení antibiotiky mají menší bolesti a rychlejší návrat do práce. (28)

Sutura Achillovy šlachy

Kolagen s přibývajícím věkem postupně degraduje, což se projevuje například tím, že se nám tvoří vrásky, ale také to vysvětluje, proč se u mladých lidí vyskytuje natržení vazů a šlach velmi vzácně. Přetržení Achillovy šlachy je nejčastější u lidí ve věku od 30 do 40 let, kteří provozují sport s rychlými starty. (29) Přetržení obvykle doprovází hlasité lupnutí následované prudkou bolestí.

Po mnoho let spočívala obvyklá terapie v chirurgickém sešití (sutuře) šlachy nejprve otevřenou operací a později spíše mini-invazivní cestou. Při porovnání s konzervativní rehabilitací však zjistíme, že funkční výsledek je srovnatelný s tím rozdílem, že po operaci jsou častější komplikace jako zavlečení infekce, adheze měkkých tkání nebo dysestezie v oblasti operačního přístupu. Naopak u konzervativního přístupu je vyšší riziko opakování ruptury. Otázka vhodnější terapie tak zůstává nezodpovězena s tím, že obě alternativy mají své klady i zápory, ale jejich funkční výsledek je stejný. (30,31)

Implantace kaválního filtru jako prevence tromboembolické nemoci

U pacientů s rizikem tromboembolické nemoci se v rámci prevence někdy přistupuje k implantaci filtru do dolní duté žíly. Tento tzv. kavální filtr má obvykle tvar deštníku, ze kterého zbyla pouze drátěná konstrukce a měl by sloužit k zachytávání uvolněních krevních sraženin. Z provedených studií však vyplývá, že implantace tohoto filtru nesnížila úmrtnost pacientů, a i když došlo ke snížení výskytu plicní embolie, byl tento benefit zastíněn vyšším rizikem hluboké žilní trombózy. Na definitivní verdikt si budeme ještě muset počkat. Na této operaci je však zřejmě, že ačkoliv se nám může jevit operační řešení nanejvýš smysluplné, neznamená to, že ještě doopravdy funguje. Nemocný člověk totiž není jako rozbitý stroj a lékař ani fyzioterapeut by neměli sloužit jako opraváři poškozených částí.

Závěrem

Předchozí seznam operací, u kterých chybí evidence, zajisté není zcela kompletní. Existuje jich celá řada dalších, které nebyly v tomto článku zmíněny. Mimo jiné například operační řešení řady fraktur, laparoskopické uvolnění srůstů při bolestech břicha, zavedení koronárních stentů, laserové operace při angině pectoris, robotické operace obecně, nebo i například odebrání Oddiho svěrače po odstranění žlučníku.

Rozhodně není mým cílem vyvrátit všechny operace, které se běžně provádějí. Mnoho jich funguje a jsou podloženy evidencí. Bohužel je i velké množství operací, které nikdy nebyly podrobeny porovnání účinnosti s placebo operací, a tudíž jejich skutečný efekt neznáme. Je důležité si uvědomit, jak silné placebo operace je. Z řady výzkumů totiž vychází, že 70 % pacientů se zlepší i po placebo operaci. Vzhledem k psychickému upnutí se na termín operace a také velkého rituálu kolem ní (předoperační vyšetření, oholení končetiny, hladovění, anestezie atd.), není síla placebo efektu operace zas tolik překvapivá. Není vůbec nic špatného na placebu, ve fyzioterapii s ním pracujeme denně a ukazuje se, že i když pacientovi otevřeně řeknete, že mu podáváte placebo lék, můžete mu zlepšit bolest zad (32).

Přijmout tyto nové informace bude zajisté snazší pro novou nastupující generaci doktorů než pro operatéry, kteří provádějí tyto operace již 30 let a jsou známí a respektovaní pro dokonalé zvládnutí této operace. Je také velice těžké připustit si nefunkčnost procedury, která je běžně zavedená, nebývá zpochybňována a její prospěšnost je podpořena i osobními zkušenostmi z praxe (byť nemusí převyšovat přínos placebo efektu).

Na rozdíl od nového léku není obvyklé účinnost nových operací ověřovat ve dvojitě zaslepených randomizovaných a placebem kontrolovaných studiích. Potíže s vyvrácením nefunkčních operací se mohou dále protahovat tím, že studie, které by jejich účinnost ověřily proti placebo operacím bývají zamítnuty etickými komisemi. Neetické ale na prvním místě bylo zavedení těchto neověřených procedur.

Důležitou roli hrají i vědecké časopisy a akademická obec, kterou bývají nové léčebné metody vyzdvihovány. Nejspíše nenajdete vědce, který by postavil svou docenturu na ověření zaběhlých přístupů a opakování studií, které prováděl v minulosti již někdo jiný, nehledě na to, že by to nejspíše nikoho nebavilo. Nesmíme také opomíjet známý fakt, že studie se statisticky nevýznamným výsledkem má menší šanci k publikování. Na základě tohoto jevu dokonce vznikají časopisy publikující statisticky nevýznamné výsledky – např. Journal of Negative Results (33). Na závěr lze říci, že nezbývá nic jiného, než si zachovat zdravou skepsi a snažit se ověřit efektivitu všech zavedených operací, aby pacienti nemuseli jejich rizika podstupovat pouze kvůli placebo efektu.

Pokud se chcete dozvědět více, doporučuji knihu Surgery, The Ultimate Placebo: A Surgeon Cuts through the Evidence, kterou sepsal ortoped Ian Harris.

Umění medicíny spočívá v obveselování pacienta, zatímco příroda léčí chorobu. —  Voltaire

1. Moseley JB, O’Malley K, Petersen NJ, Menke TJ, Brody BA, Kuykendall DH, et al. A Controlled Trial of Arthroscopic Surgery for Osteoarthritis of the Knee [Internet]. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa013259. 2009 [cited 2018 Apr 2]. Available from: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa013259?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dwww.ncbi.nlm.nih.gov
2. Kirkley A, Birmingham TB, Litchfield RB, Giffin JR, Willits KR, Wong CJ, et al. A Randomized Trial of Arthroscopic Surgery for Osteoarthritis of the Knee. N Engl J Med. 2008 Sep 11;359(11):1097–107.
3. Laupattarakasem W, Laopaiboon M, Laupattarakasem P, Sumananont C. Arthroscopic debridement for knee osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23;(1):CD005118.
4. Sihvonen R, Paavola M, Malmivaara A, Itälä A, Joukainen A, Nurmi H, et al. Arthroscopic Partial Meniscectomy versus Sham Surgery for a Degenerative Meniscal Tear. N Engl J Med. 2013 Dec 26;369(26):2515–24.
5. Englund M, Guermazi A, Gale D, Hunter DJ, Aliabadi P, Clancy M, et al. Incidental Meniscal Findings on Knee MRI in Middle-Aged and Elderly Persons. N Engl J Med. 2008 Sep 11;359(11):1108–15.
6. Bhattacharyya T, Gale D, Dewire P, Totterman S, Gale ME, McLaughlin S, et al. The clinical importance of meniscal tears demonstrated by magnetic resonance imaging in osteoarthritis of the knee. J Bone Joint Surg Am. 2003 Jan;85-A(1):4–9.
7. Carragee EJ. The vertebroplasty affair: the mysterious case of the disappearing effect size. Spine J. 2010 Mar 1;10(3):191–2.
8. Lehrer J. More Thoughts on the Decline Effect. The New Yorker [Internet]. 2010 Dec 29 [cited 2018 Apr 3]; Available from: https://www.newyorker.com/news/news-desk/more-thoughts-on-the-decline-effect
9. Deramond H, Depriester C, Galibert P, Le Gars D. PERCUTANEOUS VERTEBROPLASTY WITH POLYMETHYLMETHACRYLATE: Technique, Indications, and Results. Radiol Clin North Am. 1998 May 1;36(3):533–46.
10. Diamond TH, Champion B, Clark WA. Management of acute osteoporotic vertebral fractures: a nonrandomized trial comparing percutaneous vertebroplasty with conservative therapy. Am J Med. 2003 Mar 1;114(4):257–65.
11. Buchbinder R, Osborne RH, Ebeling PR, Wark JD, Mitchell P, Wriedt C, et al. A Randomized Trial of Vertebroplasty for Painful Osteoporotic Vertebral Fractures. N Engl J Med. 2009 Aug 6;361(6):557–68.
12. Kallmes DF, Comstock BA, Heagerty PJ, Turner JA, Wilson DJ, Diamond TH, et al. A Randomized Trial of Vertebroplasty for Osteoporotic Spinal Fractures. N Engl J Med. 2009 Aug 6;361(6):569–79.
13. Buchbinder R, Golmohammadi K, Johnston RV, Owen RJ, Homik J, Jones A, et al. Percutaneous vertebroplasty for osteoporotic vertebral compression fracture. In: The Cochrane Library [Internet]. John Wiley & Sons, Ltd; 2015 [cited 2018 Apr 3]. Available from: http://cochranelibrary-wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD006349.pub2/full
14. Gibson JNA, Waddell G. Surgery for degenerative lumbar spondylosis: updated Cochrane Review. Spine. 2005 Oct 15;30(20):2312–20.
15. Street JT, Lenehan BJ, DiPaola CP, Boyd MD, Kwon BK, Paquette SJ, et al. Morbidity and mortality of major adult spinal surgery. A prospective cohort analysis of 942 consecutive patients. Spine J Off J North Am Spine Soc. 2012 Jan;12(1):22–34.
16. Schoenfeld AJ, Ochoa LM, Bader JO, Belmont PJ. Risk factors for immediate postoperative complications and mortality following spine surgery: a study of 3475 patients from the National Surgical Quality Improvement Program. J Bone Joint Surg Am. 2011 Sep 7;93(17):1577–82.
17. Deyo RA, Mirza SK, Martin BI, Kreuter W, Goodman DC, Jarvik JG. Trends, Major Medical Complications, and Charges Associated With Surgery for Lumbar Spinal Stenosis in Older Adults. JAMA. 2010 Apr 7;303(13):1259–65.
18. Fischgrund JS, Mackay M, Herkowitz HN, Brower R, Montgomery DM, Kurz LT. 1997 Volvo Award winner in clinical studies. Degenerative lumbar spondylolisthesis with spinal stenosis: a prospective, randomized study comparing decompressive laminectomy and arthrodesis with and without spinal instrumentation. Spine. 1997 Dec 15;22(24):2807–12.
19. Coghlan JA, Buchbinder R, Green S, Johnston RV, Bell SN. Surgery for rotator cuff disease. In: The Cochrane Library [Internet]. John Wiley & Sons, Ltd; 2008 [cited 2018 Apr 3]. Available from: http://cochranelibrary-wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD005619.pub2/full
20. Beard DJ, Rees JL, Cook JA, Rombach I, Cooper C, Merritt N, et al. Arthroscopic subacromial decompression for subacromial shoulder pain (CSAW): a multicentre, pragmatic, parallel group, placebo-controlled, three-group, randomised surgical trial. The Lancet. 2018 Jan 27;391(10118):329–38.
21. Ryösä A, Laimi K, Äärimaa V, Lehtimäki K, Kukkonen J, Saltychev M. Surgery or conservative treatment for rotator cuff tear: a meta-analysis. Disabil Rehabil. 2017 Jul 3;39(14):1357–63.
22. Reilly P, Macleod I, Macfarlane R, Windley J, Emery RJH. Dead men and radiologists don’t lie: a review of cadaveric and radiological studies of rotator cuff tear prevalence. Ann R Coll Surg Engl. 2006 Mar;88(2):116–21.
23. Kroslak M, Murrell GAC. Surgical Treatment of Lateral Epicondylitis. Orthop J Sports Med [Internet]. 2017 Mar 31 [cited 2018 Apr 5];5(3 suppl3). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5400216/
24. Buchbinder R, Johnston RV, Barnsley L, Assendelft WJ, Bell SN, Smidt N. Surgery for lateral elbow pain. In: The Cochrane Library [Internet]. John Wiley & Sons, Ltd; 2011 [cited 2018 Apr 5]. Available from: http://cochranelibrary-wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD003525.pub2/full
25. Im GY, Modayil RJ, Lin CT, Geier SJ, Katz DS, Feuerman M, et al. The Appendix May Protect Against Clostridium difficile Recurrence. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011 Dec 1;9(12):1072–7.
26. Morino M, Pellegrino L, Castagna E, Farinella E, Mao P. Acute nonspecific abdominal pain: A randomized, controlled trial comparing early laparoscopy versus clinical observation. Ann Surg. 2006 Dec;244(6):881–6; discussion 886-888.
27. Flum DR. Acute Appendicitis — Appendectomy or the “Antibiotics First” Strategy. N Engl J Med. 2015 May 14;372(20):1937–43.
28. Wilms IM, de Hoog DE, de Visser DC, Janzing HM. Appendectomy versus antibiotic treatment for acute appendicitis. In: The Cochrane Library [Internet]. John Wiley & Sons, Ltd; 2011 [cited 2018 Apr 6]. Available from: http://cochranelibrary-wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD008359.pub2/full
29. Lantto I, Heikkinen J, Flinkkilä T, Ohtonen P, Leppilahti J. Epidemiology of Achilles tendon ruptures: increasing incidence over a 33-year period. Scand J Med Sci Sports. 2015 Feb;25(1):e133-138.
30. Khan RJ, Carey Smith RL. Surgical interventions for treating acute Achilles tendon ruptures. In: The Cochrane Library [Internet]. John Wiley & Sons, Ltd; 2010 [cited 2018 Apr 11]. Available from: http://cochranelibrary-wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD003674.pub4/full
31. Jiang N, Wang B, Chen A, Dong F, Yu B. Operative versus nonoperative treatment for acute Achilles tendon rupture: a meta-analysis based on current evidence. Int Orthop. 2012 Apr;36(4):765–73.
32. Carvalho C, Caetano JM, Cunha L, Rebouta P, Kaptchuk TJ, Kirsch I. Open-label placebo treatment in chronic low back pain: a randomized controlled trial. Pain. 2016 Dec;157(12):2766–72.
33. Journal of Negative Results in BioMedicine [Internet]. springer.com. [cited 2018 Apr 3]. Available from: http://www.springer.com/biomed/journal/12952